IBS, 미토콘드리아 DNA 아데닌(A) 염기 교정 도구 'TALED' 개발
바이오제약·생명공학·농림수산업·환경산업 기여 전망
IBS(기초과학연구원·원장 노도영)의 유전체 교정 연구단(前단장·김진수)이 세계 최초로 미토콘드리아 DNA의 아데닌(A) 염기 교정 도구인 'TALED(Transcription Activator-Like Effector-linked Deaminase)를 개발했다고 26일 밝혔다.
미도콘드리아는 에너지를 만들어내는 세포 내 소기관이다. 미토콘드리아 DNA에 변이가 일어나면 심각한 유전질환 뿐 아니라 암·당뇨병·노화 관련 질환을 일으킬 수 있다.
병원성 미토콘드리아 DNA의 돌연변이 95개 중 90개는 DNA 염기 하나가 변이된 '점 돌연변이'다. 점 돌연변이를 원래의 염기로 교정하면 대부분의 병원성 미토콘드리아 유전질환을 치료할 수 있다.
2020년 미토콘드리아 DNA의 시토신(C) 염기를 티민(T)으로 교정하는 기술이 개발됐지만, 점 돌연변이 9개(10%)만 고칠 수 있다는 한계가 있어 최근까지 미토콘드리아 DNA 교정은 불가했다.
이러한 부분을 보완하기 위해 IBS 연구진은 미토콘드리아에서 아데닌(A) 염기를 교정하는 기술을 최초로 개발했다. 조성익 연구원은 세균에서 유래한 'DddA 시토신 탈아미노 효소'에 주목했다. 기존의 탈아미노 효소는 DNA 단일 가닥에 작동하는 반면 DddA는 이중가닥에 작동한다.
연구진은 DddA가 DNA 이중가닥을 일시적으로 풀어 탈아미노효소를 DNA 이중 가닥에 접근할 수 있게 할 것이라는 가설을 세웠다. 이에 DddA와 아데닌 탈아미노효소(TadA 8e)를 융합한 염기 교정 기술인 TALED를 제작했다.
TALED를 인간 미토콘드리아 DNA에 적용한 실험 결과, 아데닌이 탈아민화되며 구아닌으로 치환되어 인간 미토콘드리아 DNA의 아데닌 염기 교정이 최초 성공할 수 있었다.
아울러 시토신 탈아민화 효율을 높이는 UGI(Uracil-DNA glycosylase inhibitor) 단백질을 TALED에 융합하면 시토신과 아데닌의 염기 교정을 동시에 일으킬 수 있음을 확인했다. 원래는 UGI가 없으면 시토신 염기교정은 일어나지 않고 아데닌 염기만 교정되었다.
연구진은 총 17개의 미토콘드리아 DNA 내 표적 염기서열에 대해 TALED를 만들어 검증해 최대 49%에 달하는 높은 아데닌 교정 효율을 보여주었다. 시토신과 아데닌의 동시 교정은 원하는 유전자의 무작위 돌연변이 유발에, 아데닌 염기의 선택적 교정은 질병 치료와 질병 모델 제작에 사용될 수 있다는 전망이다.
교신저자인 김진수 전 단장은 "TALED는 다른 세포소기관인 엽록체에서도 작동 가능해 식물에도 적용할 수 있는 만큼, 분자생물학과 유전학 뿐 아니라 바이오제약·생명공학·농림수산업·환경 산업에도 폭 넓게 기여할 것이다"라고 전했다.
한편 이번 연구결과는 생물학 분야의 학술지인 셀(Cell, IF 41.582)에 게재된다.
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