POSTECH 연구진, 구조적 상태 따라 세포 기능 선택적 활성화 밝혀

POSTECH 연구진이 인슐린 수용체 기능의 선택적 조절이 가능함을 밝혔다. (왼쪽부터)윤나오 POSTECH KIURI 연구단 연구조교수, 조윤제 생명과학과 교수, 류성호 교수, 김준홍 박사. [사진=POSTECH 제공]
POSTECH 연구진이 인슐린 수용체 기능의 선택적 조절이 가능함을 밝혔다. (왼쪽부터)윤나오 POSTECH KIURI 연구단 연구조교수, 조윤제 생명과학과 교수, 류성호 교수, 김준홍 박사. [사진=POSTECH 제공]
인슐린 수용체는 체내의 혈당을 조절하는데 가장 중요한 막단백질(세포막에 존재하는 단백질)이다. 췌장에서 분비된 인슐린은 체내 기관들의 인슐린 수용체에 결합하고, 세포가 흡수하는 포도당의 양을 증가시킨다. 이 과정에서 혈당이 높은 상태가 장기간 유지되면 당뇨병이 생긴다. 이와 관련해 국내 연구진이 인슐린 수용체 기능의 선택적 조절이 가능함을 규명했다.

POSTECH(총장 김무환)은 윤나오 POSTECH KIURI 연구단 연구조교수, 조윤제 생명과학과 교수, 류성호 교수, 김준홍 박사 연구팀이 인슐린 수용체의 기능을 선택적으로 조절할 수 있음을 밝혀내, 당뇨병 치료의 새로운 가능성을 제시했다고 8일 밝혔다.

연구팀은 두 종류의 압타머(Aptamer)를 인슐린 수용체에 각각 결합해 구조적 상태를 고정하고, 이를 통해 수용체의 단계적인 구조 변화를 규명했다. 압타머는 안정된 3차구조를 유지하면서 특정 분자에 특이적으로 강하게 결합할 수 있는 핵산이다.

IR-A62 압타머는 선택적 활성제(Biased agonist)로 인슐린 수용체의 인산화와 대사 기능을 선택적으로 활성화한다. 또 이는 인슐린과 함께 혹은 단독으로 인슐린 수용체에 결합해 독특한 화살촉 구조와 기울어진 T-구조를 유도한다. IR-A43 압타머는 인슐린 활성의 증폭제(Enhancer)로, 인슐린과 함께 수용체에 결합해 Γ-구조를 안정적으로 만드는 역할을 한다.
 

POSTECH 연구진의 이번 연구 자료. [자료=POSTECH 제공]
POSTECH 연구진의 이번 연구 자료. [자료=POSTECH 제공]
연구팀은 이들 구조를 비교한 결과, 인슐린 수용체의 선택적 기능 활성화가 어떤 구조적 변화로 인해 조절되는지 밝혀냈다. 인슐린 수용체가 단순히 인슐린 신호를 전달하는 온-오프 스위치가 아니라, 수용체의 구조적인 상태에 따라 세포 기능을 선택적으로 활성화하는 정교한 조절자라는 결과를 보였다.

지금까지는 당뇨병 치료를 위해 인슐린을 투여하는 방법이 주로 사용됐지만, 투여량을 조절하는 것이 번거롭다는 문제가 있다. 인슐린은 치료유효량(Therapeutic index)이 매우 좁아서, 고용량이 투여되면 환자는 저혈당에 의한 두통, 오한, 의식저하 등을 겪는다. 

연구팀이 인슐린 수용체의 선택적 활성화가 가능함을 밝혀냄으로써, 인슐린 수용체가 대사 기능만을 선택할 수 있는 새로운 물질을 보다 효율적으로 개발하는 것이 가능해졌다. 연구팀은 인슐린의 단점을 극복할 수 있는 새로운 당뇨병 치료제로 개발될 수 있어, 향후 다양한 연구를 통해 지금까지와 다른 전략의 당뇨병 신약개발이 가능할 것으로 전망했다.

한편 이번 연구는 혁신성장 선도 고급연구인재 성장지원(KIURI) 사업, 바이오·의료기술 개발사업, 중견연구의 지원으로 수행됐다. 연구 성과는 국제학술지 '네이처 커뮤니케이션(Nature communications)'에 게재됐다.

[참고자료]
Functional selectivity of insulin receptor revealed by aptamer-trapped receptor structures : https://www.nature.com/articles/s41467-022-34292-8 

 

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