줄기세포·유전자가위로 심근병증 규명, 新치료법 가능

이재철 성균관대 교수팀, 새로운 치료 표적 'PDGF' 제시···'네이처' 게재
기존 PDGF 신호전달체계 억제 약물이 심근질환서도 작용 가능성 제안
혈소판유래성장인자(PDGF) 신호전달체계가 확장성 심근병증의 새로운 치료 표적이 될 수 있다는 연구 결과가 발표됐다.

과학기술정보통신부(장관 유영민)는 이재철 성균관대학교 교수팀이 환자에서 생성된 역분화 줄기세포로 확장성 심근병증의 원인을 규명하고 치료제 개발의 새로운 표적을 제시했다고 18일 밝혔다.

심근병증은 심장 근육의 이상으로 실의 확장·수축 기능 장애가 동반된다. 확장성 심근병증은 유전자 'LMNA'의 이상에 의해 생긴다고 알려졌다. LMNA가 만든 단백질은 세포 내 핵의 막에 존재한다. 하지만 이 단백질의 변이가 어떻게 심근세포의 기능에 영향을 미치는지 밝혀지지 않았다.

연구팀은 확장성 심근병증 가족에서 역분화 줄기세포(유도만능줄기세포, iPSC)를 얻고 이를 심근세포로 분화시켜 질환을 모델링하고 유전자가위 기술로 LMNA 유전자에 변이를 만들었다. 

실험 결과, LMNA의 변이에 의해 핵막이 비정상적으로 바뀌면 세포 전반에도 변화가 생기고 정상 세포에서 활성이 저해된 PDGF(혈소판유래성장인자) 신호전달체계가 비정상적으로 활성화됐다. 반대로 LMNA 유전자의 변이를 교정하자 분화된 심근세포의 핵막이 정상으로 돌아왔다. 

연구 결과는 PDGF 신호전달체계를 억제하는 기존 약물이 심근질환에서도 작용할 수 있다는 가능성을 제시했다는 데 의미가 있다. PDGF 신호전달체계는 일부 암세포에도 과활성화가 관찰되어 이를 표적으로 삼는 PDGF 저해제(crenolanib, sunitinib)들이 시판되고 있다.

일반인의 역분화줄기세포 유래 심근세포는 정상적인 핵막 구조를 가지고 있으며 유전자 발현이 정교하게 조절된다. 반면, 환자에서 생성된 역분화줄기세포 유래 심근세포는 비정상적인 핵막의 형태를 보인다. 연구팀은 이 세포에서 일부 유전자(오른쪽, 파란색 동그라미) 발현이 증가하고, 이로 인해 기존에 억제되어 있던 신호전달 체계가 활성화되면서 질환이 유발됨을 확인했다. <그림=성균관대 제공>일반인의 역분화줄기세포 유래 심근세포는 정상적인 핵막 구조를 가지고 있으며 유전자 발현이 정교하게 조절된다. 반면, 환자에서 생성된 역분화줄기세포 유래 심근세포는 비정상적인 핵막의 형태를 보인다. 연구팀은 이 세포에서 일부 유전자(오른쪽, 파란색 동그라미) 발현이 증가하고, 이로 인해 기존에 억제되어 있던 신호전달 체계가 활성화되면서 질환이 유발됨을 확인했다. <그림=성균관대 제공>

이재철 교수는 "이번 연구는 환자 특이적인 역분화 줄기세포로 특정 질환을 실험실 수준(in vitro)에서 정밀하게 모형화할 수 있음을 보여주는 사례"라며 "정밀의학 시대에 역분화 줄기세포와 유전자가위 기술을 통해 새로운 심장질환 치료제 개발 가능성을 보여줬다"고 자평했다.

미국 스탠퍼드대와 공동으로 진행한 이번 연구는 학술지 네이처(Nature)에 지난 18일 게재됐다. 논문명은 'Activation of PDGF pathway links LMNA mutation to dilated cardiomyopathy'다.
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